IDEA AG - Wissenschaft

<h1>Wissenschaft </h1> <p><img src="../../img/common/emini_black_right.gif" width="9" height="11" alt="->"> <a href="../technology/index-platform.html#platform" >Technologische Grundlagen</a><br> <img src="../../img/common/emini_black_right.gif" width="9" height="11" alt="->"> <a href="../technology/index-barrier.html#barrier" >Die Haut als Schutzbarriere</a><br> <img src="../../img/common/emini_black_right.gif" width="9" height="11" alt="->"> <a href="../technology/index-mechanism.html#mechanism" >Transportmechanismus</a><br> <img src="../../img/common/emini_black_right.gif" width="9" height="11" alt="->"> <a href="../technology/index-pathways.html#pathways" >Der Weg der Transfersome durch die Haut</a><br> <img src="../../img/common/emini_black_right.gif" width="9" height="11" alt="->"> <a href="../technology/index-publications.html#publications" >Veröffentlichungen </a><br> </p> <h2 align="left"><a name="platform"></a>Technologische Grundlagen</h2> <p><img src="../../img/science/uli_markus.jpg" width="184" height="245" align="right">Ein <a href="../faq/index-transfersome.html" >Transfersom®</a> ist ein komplexes Aggregat in Form von winzigen, <br> geschlossenen Tröpfchen (Vesikeln) mit <br> einer selbstregulierenden und sehr flexiblen Membranhülle. Das gewährleistet eine <br> optimale Vesikelverformbarkeit und versetzt <br> ein Transfersom® in die Lage, auch kleinste Poren zu passieren. Das trifft selbst dann zu, wenn der Porendurchmesser deutlich kleiner <br> ist als die durchschnittliche Vesikelgröße. <p>Auf die Haut aufgetragene Transfersomen® finden dort eine trockene Umgebung vor. Aufgrund der hohen Anziehungskraft ihrer Oberfläche für das Wasser werden solche Vesikel durch das Feuchtigkeitsgefälle in das Innere des Körpers gezogen, um an wasserreiche Stellen zu gelangen. Die Vesikel durchdringen dadurch die Haut, ohne deren Schutzfunktion zu beeinträchtigen.</p> <p>Ein Transfersom® besteht typischerweise aus natürlichen Zwittermolekülen (<i>Amphiphaten</i>). Das sind Substanzen, die an einem Ende wasserlöslich und am anderen Ende wasserunlöslich sind. Die Amphiphataggregate werden folglich in wässrigem Milieu nicht gelöst sondern suspendiert, d.h. im Schwebezustand gehalten. Dieser Zustand kann durch die Zugabe von Tensiden unterstützt werden.</p> <p>In dieser Hinsicht einem Liposom ähnlich, besitzt ein Transfersom® mindestens eine Lipiddoppelschicht, die einen wässrigen Kern umhüllt. Im Gegensatz zu einem Liposom enthält ein Transfersom® jedoch mindestens eine membranaufweichende Komponente, die die Adaptabilität der Vesikelhülle erhöht. Ein Transfersom® kann daher seine Form sehr schnell und einfach verändern. Die Grundlage dafür ist die Fähigkeit der Transfersomen®, die lokale Membranzusammensetzung äußerem Stress anzupassen (siehe auch die Zusammensetzung wiedergebende, sich ändernde Farbgebung in der Transfersom®-Animation).</p> <p>Die beschriebene, außergewöhnlich hohe Anpassungsfähigkeit von besonderen komplexen Vesikelmembranen bedingt auch den charakteristischen Fluss einer Transfersom®-Suspension durch eine Transportbarriere. Ein Beispiel dafür ist der Transport einer Transfersom®-Suspension durch Filter mit einem Porendurchmesser, der deutlich kleiner ist als der durchschnittliche Durchmesser eines Vesikels. Herkömmliche Liposomen verstopfen diesen Filter oder werden <img src="../../img/home/rotate.gif" width="100" height="100" align="left" alt="[rotating Transfersome® image]" vspace="0" hspace="0">durch ihn gebrochen. Versucht man jedoch eine Transfersom®-Suspension durch einen ähnlichen Filter zu pressen, ist das Ergebnis anders. Die Transportrate bleibt zunächst auch klein, steigt aber mit zunehmender treibender Kraft - oder mit dem an den Filter gelegten Druck - sigmoidal an, bis der maximale Suspensionsfluss erreicht ist. Dieser maximierte Fluss ist fast identisch mit demjenigen, der bei gleicher Kraft mit der einfachen Flüssigkeit ohne Vesikel gemessen wird. Die Transportrate für ähnlich große Liposomen bleibt im Gegensatz dazu selbst im Bereich hoher Treibkräfte stets niedrig. Um solche konventionellen Vesikel erfolgreich durch einen Filter zu treiben, muss eine viel größere Kraft angelegt werden; diese muss ausreichen, um alle Liposomen auf die Porengröße herunterzubrechen.</p> <h2><a name="barrier"></a>Die Haut als Transportbarriere</h2> <p> <table width="100%" border="0" cellspacing="0" cellpadding="0"> <tr> <td valign="top">Die Haut ist eine der besten biologischen Barrieren. Ihre äußerste Schicht, die Hornschicht (das <i>stratum corneum</i>), trägt etwa 80 % zur Hautbarrierefunktion bei, obwohl sie nur 10 % der Hautdicke ausmacht. Diese Schutzschicht besteht aus abgeflachten Korneozyten, die am Rand überlappen und säulenartig angeordnet sind (siehe die Abbildung rechts). Die Zellzwischenräume werden durch multi-lamellare (multiple) Lipidschichten versiegelt. Diese Lipidschichten sind sehr dicht gepackt und durch chemische Bindungen mit den benachbarten Zellmembranen verbunden. Im Allgemeinen steigt sowohl die Zahl als auch die Ordnung der interzellulären Lipidschichten fast bis zur Hautoberfläche an. Dies wird begleitet durch eine kontinuierliche, aber nicht lineare Abnahme der lokalen Wasserkonzentration in der Nähe der Hautoberfläche.</td> <td valign="top" width="7"> </td> <td valign="top" width="230"> <p class="caption" align="left" style="text-align: left"><img src="../../img/science/stratumcorneum.jpg" width="230" height="178" align="top" alt="[stratum corneum image]"><br> <i>Das <i>stratum corneum</i> ist aus Stapeln flacher, seitlich überlappender Zellen aufgebaut, deren Zwischenräume mit Lipiden versiegelt sind. Diese Hautregion stellt somit das Haupthindernis für den Transport durch die Haut dar. Gleichzeitig ist es aber auch die vorderste Verteidigungsfront des Körpers gegen pathogene Keime und Gifte aus der Umgebung.</i></p></td> </tr> <tr> <td colspan="3"> <p>Die Hauptbarriere der Haut befindet sich im inneren Teil der Hornschicht. In diesem Bereich ist die hautversiegelnde Lipidschicht bereits vollständig ausgebildet, aber durch die Ablösung der Zellen, die in den äußersten Hautschichten stattfindet, noch nicht beeinträchtigt. </p></td> </tr> </table> <p></p> <p>Kleine Moleküle, die die Hornschicht passieren, werden durch die Blutzirkulation, die in der Nähe der Hautoberfläche sehr ausgeprägt ist, entfernt. Dieser Abtransport ist im Vergleich zur Diffusionsgeschwindigkeit von kleinen Molekülen durch die Hornschicht sehr schnell. Es ist daher außerordentlich schwierig, wenn nicht unmöglich, kleine Wirkstoffe in den tiefen Hautschichten oder darunter anzureichern. Das gilt vor allem dann, wenn der Wirkstofftransport ausschließlich auf der Bewegung der Einzelmoleküle (Diffusion) beruht, was bei allen konventionellen transdermalen Applikationssystemen der Fall ist. </p> <p> Transfersom®-vermittelte Verabreichung niedrigmolekularer Stoffe durch die Haut verschiebt typischerweise die Wirkstoffverteilung mehr in die Tiefe des lokalen Gewebes. Ein wichtiger Grund dafür ist die erhebliche Vesikelgrösse. Diese sorgt dafür, dass die Transfersom®-Vesikel nur langsam aus der Haut ausgewaschen werden. Das erlaubt eine Arzneimittelanreicherung in der Nähe der Auftragstelle.</p> <h2><a name="mechanism"></a>Transportmechanismus</h2> <p>Bei der Haut (<i>cutis</i>) handelt es sich, bildlich gesprochen, um eine nanoporöse Barriere. Die transkutanen Poren sind allerdings so eng, dass sie nur Teilchen durchlassen, die kleiner als ein Millionstel Millimeter sind; so zum Beispiel - und vor allem - die Wassermoleküle. <p>Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass der Weg eines Transfersom® Vesikels durch die Haut von der Anpassungsfähigkeit der Vesikelmembran und von der Hydrophilie der Membranoberfläche abhängt. Ebenso wichtig ist die Fähigkeit des Vesikels, seine Integrität auch bei drastischen Formveränderungen zu erhalten. Das heute anerkannte Modell des transdermalen Transports mittels Transfersom®-Technologie wird im folgenden Text näher erläutert.</p> <p><img src="../../img/science/penetration-seq.gif" width="470" height="76" alt="[Schematische Darstellung eines ultradeformierbaren, gemischten Lipidvesikels, das eine Pore passiert...]"><br> <i><span class="caption"><font class="caption">Schematische Darstellung eines ultradeformierbaren, gemischten Lipidvesikels, das eine Pore passiert. Die Passage wird durch die partielle, lokale Entmischung der Moleküle innerhalb der Lipiddoppelschicht ermöglicht, die durch die Vesikelformveränderung induziert ist (siehe die Verteilung der blauen und roten Moleküle in der Doppelschicht des simulierten Vesikels). Weitere Variablen sind der Vesikeldurchmesser und die Anpassung der Porenweite an die Grösse des verformten Vesikels.</font></span></i> <p>Wird eine wässrige Suspension von Transfersom®-Vesikeln auf die Hautoberfläche aufgetragen, so beginnt das Wasser zu verdunsten. Die Vesikel werden somit der Austrocknung ausgesetzt. Die hohe Wasseraffinität der wichtigsten Bestandteile eines Transfersom®-Teilchens sorgt dafür, dass die Vesikel in die Bereiche mit relativ hoher Feuchtigkeit in den schmalen Spalten zwischen den benachbarten Korneozyten gezogen werden. Diese Anziehung - in Verbindung mit der extremen Verformbarkeit des Vesikels - ermöglicht es dem Transfersom®, die hydrophilen Poren zwischen den Zellen temporär zu öffnen und für den Transport zu erschließen. Die zunächst sehr engen Passagen, durch die normalerweise nur die einzelnen Wassermoleküle entweichen können, werden somit durch das Transfersom® zu mehr als hundertfach breiteren interzellulären Passagen erweitert.</p> <p>Die neuen Transportpfade zwischen den Zellen nehmen am besten solche Vesikel auf, die ihre Form unversehrt an die Form der erweiterten interzellulären Räume anpassen können; Die dargestellte Animation illustriert diesen Prozess. Aggregate oder Teilchen, die weniger verformbar sind als ein Transfersom®, sind nicht in der Lage, die besagten Pfade zu durchqueren.</p> <p>Durch die erweiterten Passagen in der Hornschicht der Haut erreicht ein Transfersom® schließlich Regionen mit hoher Wasseraktivität in tiefen Hautschichten. Dort verteilen sich die Vesikel zwischen den Zellen. Da ein Transfersom® zu groß ist, um lokal in Blutgefäße einzudringen, kann es das Kapillarsystem der Haut ungehindert umgehen und erreicht dadurch das subkutane Gewebe. Den Blutkreislauf erreicht ein Transfersom®-Vesikel nur über das fenestrierte System der kutanen Lymphkapillaren, die ausreichend weite Öffnungen (Fenestrationen) haben. <p>Die hohe Anzahl hydrophiler, also wasserliebender, Moleküle bzw. Gruppen, die in einem einzigen Transfersom® vereinigt sind, macht ein solches Aggregat sehr empfindlich für den transdermalen Wassergradienten. Dieser erzeugt die treibende Kraft für den transdermalen Transport. Das versetzt ein ultradeformierbares Transfersom® in die Lage, sich effizient und spontan durch die Haut zu bewegen. Die ungewöhnlich hohe Effektivität des durch Transfersom® Vesikel vermittelten Transports durch die Haut wird dadurch verständlich. Das gilt auch für den Vergleich mit den Liposomen (steife Vesikel) und zu Mischmizellen (kleine, steife Aggregate aus den Bestandteilen des Transfersom®). Liposomen sind zu wenig verformbar, um die Passagen durch die Haut zu öffnen oder in solche Transporträume hinein zu passen. Den Mischmizellen fehlt indes die notwendige Stärke, um die potenziellen transkutanen Passagen zu öffnen und zu passieren. Die sehr unterschiedlichen Hautpenetrationsprofile, die für unterschiedliche Aggregattypen beobachtet wurden, belegen die Annahme.</p> <h2><a name="pathways"></a>Der Weg der Transfersomen® durch die Haut </h2> <table width="100%" border="0" cellspacing="5"> <tr> <td valign="top" width="188"> <p class="caption" align="left"><img src="../../img/science/honey.jpg" width="188" height="188" vspace="5" hspace="0" alt="[Bild]"><br> <i>Hydrophile interzelluläre Passagen zwischen den Korneozyten im stratum corneum werden von Transfersom®-Vesikeln, die in das Organ drängen, geöffnet. Dies ist im Hautfluoreszenzbild zu erkennen, das die Verteilung von Fluoreszenz markierten, ultradeformierbaren Vesikeln bei der Hautpassage zeigt und mit der konfokalen Laserscanmikroskopie sichtbar gemacht wurde. </i></p></td> <td valign="top"> <p>Die Hautperforierung mit elektrischen oder mechanischen Mitteln erzeugt relativ wenige - aber weite - hydrophile Poren durch das Organ. Die weniger aggressive Iontophorese erzeugt engere elektrische Brüche durch die Haut (mit Durchmesser kleiner als 20 nm), die insgesamt etwa 0,005 % der gesamten Hautoberfläche ausmachen. Im Gegensatz dazu erzeugen Transfersomen® zahlreichere und gleichmäßiger verteilte Passagen durch die Haut. Die Übersichtsaufnahme der Haut (Abbildung links) zeigt das deutlich. Die resultierenden transdermalen Pfade erschließen etwa 80 % der Hautoberfläche für den trägerbasierten Transport; glücklicherweise sind die entstandenen Passagen zu eng, um einen gleichzeitigen Transport von Pathogenen, wie Viren oder Bakterien, zu erlauben.</p> <p>Aufgrund der hohen Zahl von Passagen durch die Haut, die Transfersom®-Vesikel eröffnen, ist der Transport über Haarfollikel oder Drüsen vergleichsweise unbedeutsam.</p></td> </tr> </table> <h2><a name="publications"></a>Veröffentlichungen</h2> <p><font color="#aa0000"><b>2005</b></font></p> <ul> <p><a href="publications/pub2005_08.html" >S. I. Simões, J. M. Tapadas, C.M. Marques, M. E. M. Cruz, M. B. F. Martins, G, Cevc. (2005)</a> Permeabilisation and solubilisation of soybean phosphatidylcholine bilayer vesicles, as membrane models, by polysorbate, Tween 80. Eur. J. Pharm. Sci. 26, 307-317. </p> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>2004</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub2004_03.html" >Simões S. I., Marques C. M., Cruz M. E. M., Cevc G., Martins M. B. F. (2004)</a> Cholate effect on solubilisation and permeability of simple and protein loaded phosphatidylcholine / sodium cholate mixed aggregates designed to mediate macromolecules transdermal delivery. Eur. J. Pharmac. Biopharmaceutics, 58: 509-519. </li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2004_02.html" >G. Cevc (2004)</a></font> <font size="3">Lipid vesicles and other colloids as drug carriers on the skin. Advanced Drug Delivery Reviews, 56, 675– 711</font></li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2004_01.html" >G.Cevc, G.Blume (2004)</a></font> Hydrocortisone and dexamethasone in ultra-deformable drug carriers, Transfersomes®, have an increased biological potency and reduced therapeutic dosages. Biochim. Biophys. Acta 1663, 61-73</li> </ul> <p></p> <h2></h2> <p><font color="#aa0000"><b>2003</b></font><font size="3"></font></p> <p> <ul> <li><font size="3"><a href="publications/pub2003_05.html" >G. Cevc, A.Schätzlein, H. Richardsen, U. Vierl (2003)</a> Overcoming semi-permeable barriers, such as the skin, with ultradeformable mixed lipid vesicles, Transfersomes®, liposomes or mixed lipid micelles. Langmuir, 19, 10753-10763.</font></li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2003_04.html" >H. Fesq, J. Lehmann, A. Kontny, I. Erdmann, K . Theiling, M. Rother, J. Ring, G. Cevc and D. Abeck; (2003)</a> Improved risk-benefit ratio for topical triamcinolone acetonide in Transfersome in comparison with equipotent cream and oinment: a randomized controlled trial. Therapeutics; British Journal of Dermatology; 149; 611 - 619.</font></li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2003_03.html" >G. Cevc, G. Blume (2003)</a> Biological Activity and Characteristics of Triamcinolone-Acetonide formulated with the self-regulating Drug Carriers, Transfersomes® . Biochim. Biophys. Acta 1614:156-164.</font></li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2003_02.html" >G. Cevc, D. Gebauer (2003)</a> Hydration driven transport of deformable lipid vesicles through fine pores and the skin barrier. Biophys. J. 84: 1010-1024.</font></li> <li><font size="3"><a href="publications/pub2003_01.html" >G. Cevc (2003)</a> Transdermal drug delivery of insulin with ultradeformable carriers, Transfersomes®. Clinical Pharmacokinetics 42: 461-474<i>. </i></font></li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>2002</b></font> <ul> <li><a href="publications/pub2002_01.html">G. Cevc (2002)</a> Transfersomes® - Innovative Transdermal Drug Carriers. In: Modified Release Drug Delivery Technology. (M. Rathbone, M. Robert, J. Hadgraft, eds.) M. Dekker, New York, pp 533-546.</li> <li><a href="publications/pub2002_03.html" >G. Cevc, A. Schätzlein, H. Richardsen (2002)</a> Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penetrate the Skin and other Semi-Permeable Barriers Intact. Evidence from Double Label CLSM Experiments and Direct Size Measurements. Biochim. Biophys. Acta 1564:21-30</li> <li><a href="publications/pub2002_04.html"> J. Lehmann, K. Theiling, M. Klede, A. Ikoma, M. Schmelz, M. Rother, P. von Wussow (2002)</a> Expression of surrogate markers after transdermal delivery of interferon-alpha in Transfersomes®. Int. J. Immunother.18:21-26</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>2001</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub2001_01.html" >G. Cevc, G. Blume. (2001)</a> New, highly efficient formulation of diclofenac for the topical, transdermal administration in ultradeformable drug carriers, Transfersomes. Biochim. Biophys. Acta 1514:191-205.</li> <li><a href="publications/pub2001_02.html">J. Lehmann, S. Nissen-Meyer, S. Paul, M. Klede, A. Ikoma, M. Schmelz, M. Rother, G. Cevc (2001)</a> Dermal tolerance and safety of an IFN alpha Transfersome® formulation. In: Skin and Environment - Perception and Protection. Proceedings of 10th EADV Congress, Munich. (J. Ring, S. Weidinger, U. Darsow, eds.) Monduzzi Editore, Bologna, 2001, pp:1031-1035.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1999</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1999_01.html" >G. Cevc. (1999)</a> Overcoming the Skin Barrier with Artificial Smart Carriers of Drugs. In: Intelligent Materials for Controlled Release Technologies. (S.M. Dinh and J. DeNuzzio, A. R. Comfort, eds.) ACS Books, Washington, DC, pp 70-86.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1998</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1998_01.html" >A. Paul, G. Cevc, B. K. Bachhawat. (1998)</a> Transdermal Immunization With Large Membrane Bound Molecules, Gap Junction Proteins, by Means of Ultradeformable Drug Carriers. Vaccine, 16, 188-195.</li> <li><a href="publications/pub1998_02.html" >G. Cevc, D. Gebauer, A. Schätzlein, G. Blume. (1998)</a> Ultraflexible Vesicles, Transfersomes, Transfersomes, Have an Extremely Low Permeation Resistance and Transport Therapeutic Amounts of Insulin Across the Intact Mammalian Skin. Biochim. Biophys. Acta 1368, 201-215.</li> <li><a href="publications/pub1998_03.html" >A. Schätzlein, G. Cevc. (1998)</a> Non-uniform cellular packing of the stratum corneum and permeability barrier function of intact skin: a high-resolution confocal laser scanning microscopy study using highly deformable vesicles (Transfersomes). Br. J. Dermatol. 138, 583-592.</li> <li><a href="publications/pub1998_04.html" >S. I. Simoes, H. C. Richardsen, M. B. Martins, M. E. Cruz, G. Cevc. (1998)</a> Superoxide dismutase delivery through the narrow pores in skin models by flexible lipid aggregates. In: Proceedings of Control Release Society Satellite Meeting in Lissabon, 1998.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1997</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1997_01.html" >G. Cevc. (1997)</a> Drug Delivery Across the Skin. Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 1887-1937.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1996</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1996_01.html" >G. Cevc, G. Blume, A. Schätzlein, D. Gebauer, A. Paul. (1996)</a> The skin: a pathway for the systemic treatment with patches and lipid-based agent carriers. Adv. Drug Del. Rev. 18, 349-378.</li> <li><a href="publications/pub1996_02.html" >G. Cevc. (1996)</a> Lipid Suspensions on the Skin. Permeation Enhancement, Vesicle Penetration and Transdermal Drug Delivery. Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems. 13, 257-388.</li> <li><a href="publications/pub1996_03.html" >G. Cevc, G. Blume, A. Schätzlein. (1996)</a> Transfersomes Mediated Transepidermal Delivery Improves the Regio-Specificity and Biological Activity of Corticosteroids in vivo. J. Contr. Rel. 45, 21, 1-226.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1995</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1995_01.html" >G. Cevc. (1995)</a> Material Transport Across Permeability Barriers by Means of Lipid Vesicles. In: Handbook of Biological Physics. (Series ed. A. V. Hoff, Volume eds. R. Lipowsky, E. Sackmann), Vol. I, North-Holland, Chapter 9, pp 465-490.</li> <li><a href="publications/pub1995_02.html" >A. Paul, G. Cevc. (1995)</a> Non-Invasive Administration of Protein Antigens. Epicutaneous Immunization with the Bovine Serum Albumin. Vaccine Res. 4, 145-164.</li> <li><a href="publications/pub1995_03.html" >G. Cevc, A. Schätzlein, G. Blume. (1995)</a> Transdermal drug carriers: basic properties, optimization and transfer-efficiency in the case of epicutaneously applied peptides. J. Contr. Rel. 36, 3-16.</li> <li><a href="publications/pub1995_04.html" >G. Gompper, D.M. Kroll. (1995)</a> Driven transport of fluid vesicles through narrow pores. Phys. Rev. E 52, 4198-4208. </li> <li><a href="publications/pub1995_05.html" >A. Paul, G. Cevc, B. K. Bachhawat. (1995)</a> Transdermal Immunization With Large Proteins by Means of Ultradeformable Drug Carriers. Eur. J. Immunol. 25, 35221-3524.</li> <li><a href="publications/pub1995_06.html" >A. Schätzlein, G. Cevc. (1995)</a> Skin penetration by phospholipid vesicles, transfersomes, as visualized by means of the confocal laser scanning microscopy. In: Phospholipids: Characterization, Metabolism and Novel Biological Applications (G. Cevc, F. Paltauf, eds.) AOCS Press, Champain, IL, pp 191-209.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1993</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1993_01.html" >G. Cevc. (1993)</a> Dermal Insulin. In: Frontiers in Insulin Pharmacology (M. Berger, and F. A. Gries, eds.), G. Thieme Verlag, Stuttgart, pp 161-169.</li> <li><a href="publications/pub1993_02.html" >G. Cevc, A. Schätzlein, D. Gebauer, G. Blume. (1993)</a> Ultra-high efficiency of drug and peptide transfer through the intact skin by means of novel drug-carriers, Transfersomes. In: Prediction of Percutaneous Penetration. (Bain, K. R., Hadgkraft, J., W. J. James, K. A. Water, eds.), STS Publishing, Cardiff, Volume 3b, pp 226-234.</li> </ul> <p><font color="#aa0000"><b>1992</b></font></p> <ul> <li><a href="publications/pub1992_01.html" >G. Cevc, G. Blume. (1992)</a> Lipid vesicles penetrate into intact skin owing to the transdermal osmotic gradients and hydration force. Biochim. Biophys. Acta 1104, 226-232.</li> <li><a href="publications/pub1992_02.html" >P. Gonzalez, M. E. Planas, L. Rodriguez, S. Sanchez, G. Cevc. (1992)</a> Noninvasive, percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local pain-insensitivity by analgesic liposomes. Anesth. Analg. 95, 615-621.</li> <li><a href="publications/pub1992_03.html" >G. Cevc. (1992)</a> Rationale for the Production and Dermal Application of Lipid Vesicles. In: Liposome Dermatic. (O. Braun-Falco, H.C. Korting, H.I. Maibach, eds.) Springer, Berlin, pp 82-90. <p> </p> </li> </ul> <p><a href="../index.html"><----</a> | <a href=".././index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Was ist das Besondere an IDEA?'); return true;">Startseite</a> | <a href="../about-us/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Über die Geschichte, die Leute, die Zusammenarbeiten und die Zukunftspläne von IDEA.'); return true;">Über uns</a> | <a href="../corporate_factsheet/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Corporate Factsheet'); return true;">Corporate Factsheet</a> | Wissenschaft | <a href="../publications/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Publikationen'); return true;">Publikationen</a> | <a href="../product_opportunities/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext(''); return true;">Einsatzmöglichkeiten</a> | <a href="../financial/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Investoren und grundlegende finanzielle Daten.'); return true;">Finanzierung</a> | <a href="../press_releases/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Originaltexte...'); return true;">Pressemitteilungen</a> | <a href="../latest_newsletter/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('IDEAS letzter ausgegebene Newsletter'); return true;">Letzter Newsletter</a> | <a href="../press_clippings/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('IDEA in der Presse - die Originaltexte.'); return true;">Pressespiegel</a> | <a href="../conferences/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Bei diesen Veranstaltungen treffen sie uns, und wir können uns persönlich unterhalten...'); return true;">Konferenzen</a> | <a href="../career/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Wir suchen Talente mit Engagement und bieten im Gegenzug viel.'); return true;">Karriere</a> | <a href="../contact/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Wir freuen uns, von Ihnen zu hören!'); return true;">Kontakt</a> | <a href="../faq/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Der Unterschied zwischen Liposomen und Transversomen, Produktverträglichkeit und vieles mehr.'); return true;">Wissenschaftliche FAQ</a> | <a href="../glossary/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext(''); return true;">Glossar</a> | <a href="../sitemap/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Schaffen Sie sich einen Eindruck von IDEA.'); return true;">Seitenübersicht</a> | <a href="../search/index.html" target="_top" onmouseover="putstattext('Finden Sie Dokumente in dieser Seite über Schlagwörter---'); return true;">Suchen</a> |  </p>